溶出度技术的应用

固体制剂品质的主要评价指标有含量、含量均匀度、有关物质和溶出度等。就含量/含量均匀度而言，目前国内生产状况均是在造粒之后、压片之前，在盛装被认为已充分混匀的中间体容器内，于具有代表性的多处抽取一定样品量，混合均匀后送至质检科测定出主药含量为 100%的平均片重（或装量），生产部门根据该数值调节充填量后进行压片。只要制剂机械性能良好、将压片误差控制在一定范围内、含量/含量均匀度一般情况下均不会出现问题，更何况含量范围一般在 90%～110%、均匀度 A+1.8S 要求在 15.0 以内。由以上过程我们可知，这其中几乎不存在“技术含量”，仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作即可。这与药品的内在品质、与该药物在体内吸收的多寡没有必然联系。所以、关于含量/ 含量均匀度就固体制剂内在品质而言，没有任何关联性。因为即便是含量再精确，如到体内无吸收或无有效吸收，该含量亦是毫无意义的！所以，要牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！ 至于有关物质，能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与该药物在体内吸收的重要性相比，已显得无足轻重。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便存在 2%杂质已是无关紧要。除非一些明确的、毒性较强的杂质，例如盐酸二甲双胍中的双氰胍，对乙酰氨基酚中的对氨基酚等需特别注意外。

而溶出度技术可谓是“评价固体制剂的灵魂与核心所在”，随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法；成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理的科学评价手段与方 法；更已成为固体制剂内在品质外在表象的映射与载体。所以，对该检测技术的深入研究可 在药品研发、质控、生产、流通、变更等一系列事态中均发挥出举足轻重的作用，该项技术 亦愈来愈受到各方面的瞩目与期待！

现就该技术的应用方面列举如下——
(1) 对于创新药物或新剂型药物，在药品研发阶段，该试验有助于制剂辅料和处方筛选以及活性成分（原料药）的溶出评价。对于新型制剂，应以尽可能地在多 pH 值溶出介质中具有较高的溶出量或尽可能地在多pH 值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，来筛选制剂处方、工艺或辅料等影响生物特性的制剂因素，并寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件。然后再逐步通过动物、人体/临床试验来予以佐证这种体外区分力在人体内生物利用度差异的体现，从而建立起体内外相关，并最终科学、合理、系统化地拟定出该产品中的质量标准。
(2) 对于有可能影响到生物利用度的原料药特性进行优化。对于难溶性药物，应对药物的成盐形式、晶型（有效晶型、晶型形状等）、粒径（粒度分布范围及比表面积）、pKa 值、不同 pH 值条件下或不同溶出介质中的溶解度进行研究；并在原料药质量研究时，就应考虑进行溶出度研究，从而预期获得更佳的药物特性。药物溶出时形成的扩散层厚度为药物粒径大小有关，5um 以下粒子的比表面溶出速度显著增加。据报道，粒径小于 5um 粒子的比表面溶出速度受搅拌强度影响不显著，而粒径在25～35um 范围的同一药物粒子则受搅拌影响显著。粒径减小固然对药物溶出有利，但并不是越小越好。因为比表面积的大小中发挥重要作用的为“有效表面积”。如果药物疏水而溶出 介质润湿性差，会使“有效表面积”降低，此时粒径减小相反会减缓溶出速度。故应进行不 同粒度分布的原料药研究。
(3) 成为预测仿制药生物等效性试验（以下简称 BE 试验）成功与否的有利佐证手段，可大大降低研发成本、减少支出。
(4) 成为评估何种制剂工艺可使仿制药内在品质无限趋近于原研药一种有效手段。由于制剂技术为药品的核心技术，其在原研药厂高度的保密性导致仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技技术含量，就需要采用一种可测定的客观、科学、易于重现的评价手段来抽丝剥茧般地进行分析、表达和映射，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关。这时，溶出度检测手段不啻为一有效武器！
(5) 对于关系到有可能影响到药物生物特性的各类变更（如工艺变更、生产规模放大、辅料来源变更、处方变更、生产场地变更等情况）的评价也至关重要，可佐证变更前后是否需要再进行生物利用度或生物等效性研究；
(6) 对于评价不同来源的同一制剂内在品质差异性方面亦发挥重要作用。
(7) 该试验作为药品生产质量管理规范（GMP）的一个常规质量控制步骤，不管体内外是否相关，其都已成为考察药品物理特性是否均一稳定、效期内制剂内在品质是否有所改变的重要手段，成为对生产工艺过程是否予以严格控制的一个重要评价方法。
(8) 成为考察批间/批内药品均一性与内在品质稳定性的重要手段之一。
(9) 体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对于治疗窗狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。
例如：中国药典格列齐特片(II)拟定为 60 分钟和 180 分钟时分别不得过 50%和不得少于75%。卡马西平片在《日本橙皮书》中就拟定为 5 分钟和 30 分钟时分别不得过 60%和不得少于 70%。该类药物清单如下：盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱。
(10)溶出度试验还可用于（难溶性药物）颗粒剂、（难溶性药物）干混悬剂、咀嚼片、分散片、微粒、支架、脂质体、纳米微球和埋植剂等各类制剂的质量研究。同时，对于一些新颖特殊制剂，亦可作为考察制剂生物药剂学特性的手段之一。
综上所述，同其他检测技术相比，溶出度技术越来越能够反映药品未来的发展方向，对其应用与深入亦备受瞩目与期待。