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翻译：工业药剂发烧友
审核：华溶应用中心
一、摘要
评估所选的超级崩解剂对几种不同水溶性阳离子药物溶出行为的影响。使用相同的崩解剂浓度与载药量去制备处方样品。通过直接压缩制备片剂，并将其压至相同硬度。溶出研究是在USP中规定的溶出介质中进行的，或在美国食品和药物管理局（FDA）推荐的介质中进行。还评估了介质pH值对药物溶出的影响。与研究的其他超级崩解剂相比，交联聚维酮（PVPP）的使用显著改善了制剂中阳离子药物的溶出。在大多数情况下，药典或FDA推荐的介质能够区分含有不同超级崩解剂的片剂。交联聚维酮可以有效地用作片剂崩解剂，以改善可溶性或难溶性阳离子药物的溶解。
二、介绍
尽管近年来在控释和靶向药物递送系统领域引起了越来越多的关注和兴趣，但从制造和患者可接受性的角度来看，在胃肠道中崩解和快速释放药物的片剂的剂型仍然是首选的制剂。因此，以片剂形式给药的药物在被吸收并进入体循环之前必须经过溶解。对于大多数片剂剂型，崩解先于药物溶解。超级崩解剂（1），如交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠（SSG）和交联聚维酮，现在常用于片剂配方中，以提高片剂崩解的速度和程度，从而提高药物溶出速率。
许多研究人员已经研究了超级崩解剂在各种片剂配方中的行为（2-6）。本研究主要针对超崩解剂的功能相关的特性，特别强调这些特性与崩解剂性能和药物释放的相关性。近年来的研究重点已经转移到了快速崩解与溶出片剂的处方上，这些片剂可以吞食，也可以在口腔中崩解（7-9）。然而，一些研究还集中于使用大量的超级崩解剂，以改善溶出或稳定性（10，11）。
片剂配方中超级崩解剂的选择很大程度上取决于所用药物的性质。例如，药物成分的溶解度可能影响片剂崩解的速率和机制。如果制剂中包含适量的崩解剂（6），水溶性材料倾向于溶解而非崩解，而不溶性材料通常倾向于崩解。
此外，据报道，药物和超级崩解剂的离子性质以及其潜在的相互作用会影响片剂的溶出（12-14）。在常用的超级崩解剂中，交联聚维酮是非离子的，而SSG和交联羧甲基纤维素钠是阴离子的。有人提出，任何弱碱性（阳离子）药物，当存在于pH值>2且接近或低于阳离子药物pKa的环境中时，应考虑与交联羧甲基纤维素钠和SSG等电离聚合物相互作用（13）。此外，在使用固定体积的水介质进行的体外溶出试验中，药物与赋形剂的相互作用可能导致剂型中药物释放减少或明显的释放不完全。在早期的研究（14）中，据报道，盐酸苯丙醇胺从含有交联羧甲基纤维素钠的片剂中的溶出仅显示出药物释放的表观量的60%，而相应的对照片剂（不含任何崩解剂）和以预胶化淀粉、淀粉为崩解剂的片剂的释放显示出几乎完全释放。然而，这种相互作用并未对苯丙醇胺在人体中的生物利用度产生不利影响。在这些早期的研究中，证明了药物-赋形剂在溶出介质中的相互作用，许多阳离子药物具有中等至高的水溶性。然而，许多新的或最近发现的阳离子药物水溶性较差。因此，在本研究中，试图研究各种片剂中超级崩解剂对一些具有不同水溶性的阳离子药物的溶出行为的影响。为方便起见，所用药物大致分为可溶性药物（盐酸西替利嗪、盐酸雷尼替丁、盐酸文拉法辛和盐酸氯丙嗪）和难溶性药物（盐酸环丙沙星、盐酸非索非那定、盐酸特比萘芬和硫酸氢氯吡格雷）。
在这些早期的研究中，证明了药物-赋形剂在溶出介质中的相互作用，许多阳离子药物具有中等至高的水溶性。然而，许多新的或最近发现的阳离子药物水溶性较差。因此，在本研究中，试图研究各种片剂中超级崩解剂对一些具有不同水溶性的阳离子药物的溶出行为的影响。为方便起见，所用药物大致分为可溶性药物（盐酸西替利嗪、盐酸雷尼替丁、盐酸文拉法辛和盐酸氯丙嗪）和难溶性药物（盐酸环丙沙星、盐酸非索非那定、盐酸特比萘芬和硫酸氢氯吡格雷）。
三、材料与方法
盐酸西替利嗪（印度Glochem Industries）、盐酸非索非那定和特比萘芬（印度Aurobindo Pharma Ltd.）、盐酸环丙沙星（印度Reddy博士实验室）、盐酸雷尼替丁（印度Orchev Pharma Pvt.Ltd.，Rajkot）、盐酸氯丙嗪和硫酸氢氯吡格雷（印度Emco Industries.，Vapi)和盐酸文拉法辛（Amoli Organics Pvt.Ltd.）交联羧甲基纤维素钠（Ac-di-sol）®，FMC）和SSG（GLYCOLYS®，Roquette）从Signet（印度）购买。交联聚维酮® XL 由国际专业产品公司（ISP）提供。所有其他试剂均为分析级。
四、片剂制备
处方组成如表1所示。称量并混合成均匀的粉末混合物。然后在旋转压缩机（Cadmach，16 station，Ahmedabad，India）上以550mg理论重量和近似相同的硬度在12.5mm的平面斜边冲头上压片。AIM软件（MCC，NJ）用于确定研究中药物产生大致相等的硬度所需的压力。
五、抗张强度/硬度测试
使用Erweka硬度仪（Erweka TBH 310 MD）测定制备的片剂在压缩24小时后的硬度，该硬度仪还可测量片剂的直径。每批中的10片进行硬度测试，并计算平均值和标准偏差。
六、崩解时间
使用Erweka TAR系列测试仪在37°C下、900mL纯化水中测量片剂的崩解时间。记录六片片剂的崩解时间。
七、体外溶出试验
使用USP方法2（桨法）进行片剂的溶出度研究。蠕动泵连接到Cary 50 UV-vis分光光度计，以提供通过1cm比色池的连续药物溶液流。在0.1N HCI（pH 1.2）、pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 7.2磷酸盐缓冲液（各900mL）中，在37±0.5C的温度下，以药典或者FDA推荐的每种药物的桨速进行溶出试验。此外，如果药典或推荐介质的pH值在上述三种介质的±1.5pH单位内，则仅在药典或FDA推荐的介质中进行特定pH范围的溶出。对5、10、15、30、45和60分钟时药物溶出度进行检测分析。为了比较溶出结果，考虑了释放80%药物所需的时间（T80）。通过使用Marquardt-Levenberg算法将溶出度数据拟合到四参数逻辑模型(sigmapplot 9.0 SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州)确定T80。
在该方程中，y表示药物释放的累积百分比，x表示时间（以分钟为单位），min表示0分钟时药物释放百分比的基线，max表示60分钟时药物的释放百分比的平台，hillslope表示EC50处曲线的斜率。
八、结果与讨论
本研究的目的是研究非离子和阴离子超崩解剂对不同水溶性阳离子药物溶解行为的影响。本研究中使用的超级崩解剂和不同药物的化学结构如图1-3所示。
因此，将交联聚维酮，特别是交联聚维酮-XL与交联羧甲基纤维素钠和SSG进行了比较。制备的片剂的硬度和崩解时间如表2所示。对于具有不同超级崩解剂的药片，显示了相等的硬度；因此，由于片剂硬度引起的崩解时间差异很小。使用所研究药物的各种超级崩解剂制备的片剂的崩解时间没有观察到差异。基于相同的崩解时间，各药片释放应仅与药物溶出速率有关，而与片剂崩解速率无关。值得注意的是，除盐酸西替利嗪外，可溶性阳离子药物的崩解时间高于难溶性阳离子药物。
对于所研究的水溶性阳离子药物，雷尼替丁（pKa为8.2）、西替利嗪（pKa为8.3）和文拉法辛（pK为9.4）的药典溶出介质为水，而氯丙嗪（pKa为9.3）的药典溶解介质为0.1N HCI（pH 1.2）。T80数据（表3和图4）显示，含有交联羧甲基纤维素钠和SSG的雷尼替丁、西替利嗪和文拉法辛片剂的药物释放速度比相应含有交联聚维酮XL的片剂慢。这与之前的一项研究（14）一致，在该研究中，观察到了阳离子药物苯丙醇胺和阴离子崩解剂交联羧甲基纤维素在其药典溶出介质（也是水）中的赋形剂相互作用。当水作为溶出介质时，雷尼替丁、西替利嗪和文拉法辛与阴离子崩解剂的相互作用更大，因为水中存在的抗衡离子更少。氯丙嗪也有类似的趋势；含有交联羧甲基纤维素钠和SSG的片剂在pH1.2（药典介质）中的药物释放比相应含有交联聚维酮XL的片剂慢。对于这些药物，甚至在存在竞争离子的情况下，可能对阴离子崩解剂的亲和力更高。
对于难溶性药物，在药典或推荐介质以外的任何介质中，任何药物（盐酸环丙沙星除外）均未获得t80释放（表4和图5）。这可能是由于这些药物缺乏水溶性，而不是由于所使用的超级崩解剂的性质。就氯吡格雷而言，含有交联聚维酮 XL的片剂在药典介质（pH 2.0）中的释放速度最快。然而，释放速度仅略快于含有交联羧甲基纤维素的片剂。相比之下，含有交联聚维酮 XL的盐酸非索非那定（pK=9.53）片剂的释放率达到80%，比含有其他崩解剂的片剂快1.5-2倍。
在盐酸特比萘芬（pKa7.1）的情况下，只有含有交联聚维酮 XL的片剂能够在药典介质（pH=3的柠檬酸缓冲液，500mL）中释放80%。当溶出介质的体积增加到900mL时，含有SSG的片剂也能释放80%。然而，含有交联聚维酮 XL的药片在不到1分钟内释放80%。由于溶解介质体积的增加，更好的漏槽条件引起更快的释放。然而，体积的增加并不能促进含有交联羧甲基纤维素钠的片剂的药物释放，这表明研究中使用的交联羧甲基淀粉钠水平（2%w/w）可能不足以改善特比萘芬的溶出度。交联聚维酮 XL在所有研究的介质中对盐酸环丙沙星的释放速度更快（pKa为8.7）。总体结果表明，无论其水溶性如何，交联聚维酮在提高所研究药物的溶出率方面更为有效，而且药典介质能够区分不同的制剂。这种趋势在难溶性药物中更为明显。由于它是非离子的，与阴离子崩解剂交联羧甲基纤维素钠和SSG不同，交联聚维酮不与阳离子药物产生相互作用。
九、总结
在这项研究中，对具有不同水溶性的阳离子药物的溶出速率进行了综合评估。显示了超级崩解剂在常用片剂处方中的有效性。一般而言，交联聚维酮，更具体地说，交联聚维酮 XL对阳离子药物显示出更快的溶出速度，无论其水溶性如何。由于交联聚维酮是一种非离子型崩解剂，因此它与阳离子药物之间不会发生离子相互作用。
此外，在大多数研究案例中，药典介质能够区分含有不同超级崩解剂的片剂。在三种水溶性阳离子药物雷尼替丁、西替利嗪和文拉法辛（其中水是药典介质）的情况下，Polyplasdone XL的t80结果最快。在水能够提供漏槽条件（<25%最大药物溶解度）的情况下，水是优选的药典介质。然而，阳离子药物和阴离子超级崩解剂之间的离子相互作用可能会延迟药物释放，从而使本产品的药典溶出方法的Q值不合格。虽然这种离子相互作用对苯丙醇胺没有影响，但这可能不是所有阳离子药物的情况。在辅料选择过程中，建议对超级崩解剂进行配方筛选，以尽量减少药物-赋形剂相互作用导致的溶解延迟。此外，r2值在0.991和0.998之间（表3和4），表明四参数logistic模型为确定t80提供了合理的良好拟合。
十、参考文献
略
