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摘要：阐述了通过科学地选取体外溶出度试验条件，提高其与体内生物利用度的相关性，以及对药物制剂工艺的要求。 结合我国目前固体药物制剂发展现状和存在的问题提出了建议。
关键词：溶出度；生物利用度；生物等效性；药物制剂；质量控制
中图分类号：TQ460.7 ＋ 2；R969 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2005)07-0447-05
对于药物固体制剂，国产药与进口药有什么区别？为什么同样剂型、同样剂量的某些药物，患者服用后会有不同的疗效1？用什么试验方法、什么检测指标才能够科学、有效地评价出国产药与进口药在临床疗效上的差别呢？难道一定要到最终临床阶段才能明了吗？难道仅是因生产条件—— 即是否经GMP认证的生产条件所致吗？
1 .体内环境对药物吸收的影响
人体对药物的吸收部位主要是消化道。体内环境正常者，胃肠道内存在有正常量和正常pH的胃酸和肠液；体内环境非正常或体质虚弱者，胃酸和肠液的量及pH 会有差异。据报道 2 ，人体消化器官内的液体pH 范围为：胃 1.2～7.6，十二指肠 3.1 ～6.7，小肠 5.2～6.0。50 岁以上的人群，胃酸和肠液均有变化( 图 1 ) 。
收稿日期：2005-05-08
作者简介：谢沐风( 1973) ，男，硕士，从事新药复核和质量标准的研究。2003.8～2004.2曾赴日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修。
Tel：021-64703139 × 135 或 132，013764153662
E-mail：xiemufeng@sina.com.cn
1.1 药物疗效的评价
药品疗效优良的评价标准为：患有该疾病的任何(无论性别、年龄、体质、体内环境)患者服药后均有一定的疗效和作用，即治疗有效性好和适用范围广。否则就会导致：由不同厂家生产的相同剂型的同一药品，对不同患者有不同的疗效；同一厂家的同一药品对不同患者疗效不同，即治疗有效性低、范围窄。
疗效的优劣与生物利用度紧密相关。生物利用度低的药品可能只在某一体内环境 (如胃酸正常者) 才有一定的崩解、溶出和吸收，而对其它患者疗效不显著。这正是药品内在质量差异的核心所在。
1.2溶出度试验及评价标准
虽然生物利用度的高低最终是以临床效果来衡量的，但在很大程度上可依赖体外溶出度试验来评价。体外溶出度试验是指在规定介质中，在一定试验条件下，药物从片剂或胶囊剂等固体剂型溶出的速度和程度。自1967 年由美国率先推出后，得到迅速推广，现已成为制剂质量控制的重要衡量指标，成为评价制剂处方和生产工艺极其重要的手段。
提高体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性，及确立溶出度试验条件来科学有效地进行评价制剂质量是研究的重点之一。
溶出度试验装置中的转篮、桨板及转速可用于模拟人体胃部和小肠的蠕动。而人体内的消化液，目前国际上通常采用以下 4 种溶出介质来模拟：
pH 1.2 的溶液( 氯化钠 2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，即得)。国外目前倾向于此配制方法，不同于我国目前通常采用的0.1mol/L 盐酸液(盐酸9ml → 1000ml)。
pH 4 乙酸盐缓冲液0.05mol/L乙酸-0.05mol/L 乙酸钠(16.4∶3.6)。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低。目前我国有关该介质条件下的溶出试验研究进行得较少。
(2) pH 6.8磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000ml， 再稀释一倍，即得) 。其中的离子浓度也较我国药典附录中记载的低。
(3) 水一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速时(这些条件也需进行详尽的研究和论证)，在以上4种溶出介质中均应有一定的溶出曲线，这样就能保证该药品用于人体时，可在各种体内环境中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。如将 4 条(或多条)曲线结合起来，还可用时间、溶出量和溶出介质3三维图(见图2)来表示， 应当是平滑、有一定坡度的山坡型。
而如果该制剂仅在pH 1.2 条件下溶出较好，就 只能保证胃酸正常的患者吸收良好，而胃酸缺乏的患者可能就较差。人体胃肠道的蠕动程度，个体差异较大。药物溶出度试验中，如果该制剂仅能在桨法、100r/min 条件下溶出，那么它也许只在身体机能强壮者的体内释放和被吸收，而在虚弱者体内，便不能释放和被吸收；而如果在桨法、50r/min 条件下，在上述 4 种溶出介质中均有“较高的、一定的”溶出曲线，那么无论患者体内情况如何，均会具有较高的、一定的生物利用度，即具有广泛的疗效性。见图3。
以卡马西平片为例，日本“医療用医薬品品質情報集” 日本厚生省，即日本的参比制剂目录 (Orange Book)，简称：参比目录 中规定该制剂(规格 100mg，卡马西平不溶于水)在上述 4 种介质中的溶出度试验条件均为桨法、转速 75r/min，溶出介质 900ml，分别于 5min 和 30min 取样测定，限度要求分别为不得大于60％(防止突释)和不得少于70％。由于我国没有参比制剂目录，参照中国药典
2005 年版二部卡马西平片项下的方法：采用第二法(桨法)、转速 150r/min，0.1mol/L 盐酸 1000ml 为溶出介质，60 min 取样测定，限度为65 ％。笔者曾将某一国产卡马西平片按照日本参比目录中的要求进行试验，结果 4 条曲线与日本参比目录中所报道的溶出曲线均相差甚远。
溶出度试验条件、溶出介质的选择和限度拟定的差异，势必导致对处方筛选、制剂生产工艺的不同要求。溶出度试验条件制订得严格，可促使制剂工艺的改进和提高。
2.日本“药品品质再评价”( 薬品品質再評価) 工程简介
日本在药品临床使用过程中，也曾出现过以下问题。
(1)如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对于任何患者均具有相同的生物等效性？
(2)) 如何更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价或替代体内生物利用度？
(3)如何通过制订科学、合理的溶出度试验条件和方法，提高生物利用度？即如何去促进生产制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质、提高疗效？
(4)如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药品具有与原创厂家产品相同品质和临床疗效？ (5)如何使后期大批量生产的药品与临床试验时
中试生产的药品具有相同品质和生物利用度？
(6) 如何保证高通量、高水溶解性的固体制剂药品在仿制时，减免生物利用度试验或临床试验？ 为此，日本厚生省药品管理部门于1998 年开展了“药品品质再评价”工程。
2.1 1 “药品品质再评价”工程的宗旨和技术核心该工程的目的是保证口服固体制剂对不同患者
均有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均有相同的生物利用度；通过现有的技术手段， 对药品内在品质和有效性重新进行评估。内容是： 通过全面、细致、深入的体外溶出度试验研究和测定，来评判药品质量；通过“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求，提高体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性，逐步替代或减少体内生物利用度试验；推动药品生产企业对制剂工艺的充分、详尽研究，进而提高生物利用度试验和临床试验的成功率，或减免生物利用度试验和临床试验 4 ,5 。
溶出度试验可有效区分同一制剂生物利用度的差异，关键是如何确立溶出度试验的条件？
由此，日本国家药品审评部门成立了专家小组，确定了“药品品质再评价”工程的实施方案和操作步骤，并将每一品种的溶出度试验要求与结果汇编成册(主要是难溶性药物)，编制成《参比目录》， 逐批公布，供日本药品生产企业参照执行。
2.2 2 “药品品质再评价”工程操作流程
2.2.1溶出试验条件的规定
以上4 种溶出介质中，采用桨法、转速50r/min、
溶出介质 900ml，并可根据实际情况适当改变介质pH、转速或添加表面活性剂(不允许添加有机溶剂) 进行试验。普通制剂测定时间点分别为 5、10、15、30、45 、60 、90、120min，此后每隔 1h 直至 6 h 止；缓释制剂测定时间点则分别为15 、30 、45 、60 、9 0 、1 2 0 m i n ，3 、4 、5 、6 、8 、1 0 、1 2 、24h，连续两点的累积释放率达95％以上，则可提前结束。
2.2.2 确定品种并进行预试验
首先确定一批药物名单( 每批 20 ～30 个)，于《参比目录》专门的网站上公布。然后由生产有关药品的原创厂家测定本厂产品在以上 4 种溶出介质中的溶出曲线，报送专家小组。小组与原创厂家进行交流沟通后确定 4 条“标准溶出曲线”，于网站上公布。仿制厂家则根据该条件测定本厂生产的相同品种在上述 4 种溶出介质中的溶出曲线，并进行比较后报送专家小组。如一致，则通过；如达不到，则给予适当的期限，进行制剂工艺的改进；如仍不能，则取消该厂生产该药品的批文。因为不同“坡度”的溶出曲线的生物利用度也不同，因此，所谓的“一致” 并非简单的目测，而是采用相似因子法(50 ≤ F2 ≤ 100)和Chow's 法6 确定。
2.2.3 结果评判
(1)) 专家小组将委派地方药品检验机构进行抽查，核实溶出度试验数据。
(2)如仿制厂家能做出更好的溶出曲线或溶出条件，专家小组将会根据原创厂家产品的生物利用度和临床使用效果，考虑是否将该仿制药厂的产品替换原创厂家的标准制剂作为参比制剂；如原创厂家药品的临床使用效果已很好，则将原创厂家和该仿制厂家的产品同时列入《参比目录》。
(3)) 如必要，除以上4 种溶出介质外，还可增加pH 为 2.0、3.0、5.0 等溶出介质中的溶出度测定和比较。
( 4 ) 溶出度试验结果不应受仪器误差的影响， 即应有良好的耐受性。如出现差异，则说明该制剂工艺尚不成熟，仍需改进。
(5)溶出度试验应尽量选取弱条件(如桨法、转速50r/min)进行制剂处方筛选或两制剂之间的对比试验，而不应选取强参数(如桨法、转速 100r/min)。
2.3 3 公布《参比目录》
在该目录中，将公布出：有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验条件、4 条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质( 主要有解离常数，在 4 种溶出介质中的溶解度，在水、不同p H 溶液和光照条件下的溶液稳定性等)。
2.4 意义和影响
该项工程促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究和严格把关，提高了药品内在品质，也为日本制药企业占领国际市场起到了促进、推动作用。许多企业均以参比制剂多、品种能收入《参比目录》而自豪。 同时对中小企业带来了很大的冲击，对药品生产企业的优胜劣汰起到了积极的促进作用。也消除了人们“仿制药不如原创药”的想法，认同了仿制药的品质。 日本是采用药品由国家定价、同一制剂的价格在全国一致的原则，但政府允许原创药或参比制剂生产厂家的产品价格可高出同类仿制产品10％～20％。 此外，由于溶出度试验工作量的大幅增加，使自动溶出仪的市场需求非常旺盛，也间接地促进了药品检测仪器的发展和普及。 2.5上市产品的品质保障
为确保后期大批量生产的药品与临床试验药品具有相同的品质，日本药品认证部门要求生产企业内控标准应严格按照 4 条溶出曲线的要求检验样品(一般情况下，企业仅检测最难溶出的那条曲线)；地方药检所不定期进行抽检。 由此可见，日本药品审评部门针对每一个( 难溶) 药物的固体制剂，制定了详细、统一、科学的溶出度试验条件和溶出限度要求，避免了药品仿制时的“低水平重复”，鼓励制药企业对制剂工艺进行深入研究，使药物制剂相关专业人才供不应求； 也拉动了药用辅料、制药机械设备等行业的发展。 3 我国现状
目前我国的一个未被药典收载的品种，可能有几十个厂家生产，就会有几十个不同的质量标准。 溶出度试验条件有桨板法、转速 50 ～100r/ min 不等，更有添加表面活性剂甚至有机溶剂的。 研制单位在研发时，往往选用国内某药厂产品作为参比制剂，有的即使选用国外制剂作为参比制剂，但溶出条件选择过于宽松，且通常也只比较一种溶出介质，极少比较多种介质。 这就容易造成一种倾向，误认为溶出度试验是孤立存在的，很少考虑与体内生物利用度的相关性。目前申报的新药和仿制药，以及学术期刊上发表的 有关固体制剂溶出度的研究文章，不少均进入了该 “误区”。也导致了目前我国制剂工艺的粗糙和低水平重复，也间接挫伤了深入研究制剂工艺、拟定严格 溶出试验条件的企业的积极性。而当药品收入药典 或标准转正时，质量标准拟定时过多照顾各产品的 实际情况，使大部分厂家生产的产品均能够符合规 定的溶出度试验条件。 我国许多企业已通过了GMP 认证，而制剂工艺筛选和溶出度试验条件拟定等是一个专业知识、技术的研究，是属于“软件”范畴的。因此不能简单地以是否通过GMP 认证来评判企业及其产品。 目前仿制药申报的数目极其庞大，药品审评中心也任务繁重。如何客观地评价其内在品质是否与进口制剂生物等效，是值得我们深思的。 国内做生物利用度试验，均选择年轻健康者， 结果也比较容易一致。但如果选择不同人群，情况就可能不同。 4 建议和展望
文献7指出：应尽快建立我国的“药品制剂参比目录”，并应有详细的参照细则，不应随意选择一个药厂生产的产品或溶出度试验条件进行比较，因为随着规定的80％误差范围传递，最终产品可能偏离很远。国家食品药品监督管理局也已从2004 年开始实施“国家药品标准提高行动计划”，在随后的3～ 5 年，将全面清理标准低、质量不可控的药品，从源头上着手保证上市药品的有效性。 4.1 具体建议
“国家药品标准提高行动计划”可与建立我国自己的参比制剂目录紧密地联系起来。
(1)) 成立专家小组，组建我国的《药品参比制剂目录》委员会。由委员会确定工作方针、指导原则、溶出度测定技术细节、方法认证原则等一系列文件，并建立专门的网站，公布相应的计划和实施的具体步骤，让生产企业有一定准备。
(2)结合参比制剂可获得途径的难易，从难溶性药物、药典品种、市场需求量大的品种、患者群高的品种中挑选确定第一批药物名单。逐批公布需评价的药品品种目录，依次有序地进行。
(3)参比制剂，可先从国外知名药厂在国内合资厂生产的品种中确立，先由该厂进行所指定产品的 4 条溶出曲线测定，能达到一定要求后，可暂时将该合资厂的品种确定为参比制剂。合资厂如不生产参比制剂，可以进口制剂或国内首家能够达到溶出要求的生产厂家产品，定为我国的参比制剂。必要时，也可考虑参考日本的参比制剂目录所登载的
(4)在网站上公布第一批药品名单目录和相应的“4 条溶出曲线数据”及参比制剂生产厂家，书面通知生产这些品种的所有厂家在一定期限内(如3～ 6 个月) 重新评估本厂产品的溶出度试验条件及方法，改进制剂工艺以达到目录中溶出度曲线的要求， 最后报送地方药检所进行复核。如生产企业在一定期限内达不到要求，则可根据实际情况，延缓期限， 如仍达不到，则取消该品种生产批准文号。
(5)市场抽查，应主要以溶出度测定为主，且应测定在 4 种溶出介质中的溶出情况。
4.2展望
通过国家药品审评部门加大对溶出度试验的审评力度并逐步提高标准，与国际接轨，可促进我国 药品生产工艺的提高，推动药品生产企业对制剂工艺的深入研究，带动药学高等教育的发展，同时拉 动我国药用辅料行业、制药机械设备等行业的发展 和进步，并对药品研发公司的整合、企业兼并的市 场行为，也必将具有积极的促进作用。目前开展的 “集中药品招标采购工作”中，建议对多个厂家生产的同类品种进行科学、有效的体外溶出度试验测定， 对溶出曲线和溶出度良好的药品，应该成为中标的 首选，使招标工作更易于客观操作，科学指导。 总之，溶出度试验是固体药物制剂的“灵魂”，抓住了这一点，就可“撬动”整个制药行业和相关产业的全面发展。
致谢：所有对本文提出过宝贵意见和建议的同仁们。
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