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翻译：IPhFs-落魄书生
校验：IPhFs-顺其自然
在溶出度方法开发过程中，经常会遇到表面活性剂类型的选择，用量浓度的选择以及生产厂家的选择，本文通过三个典型案例，阐述了表面活性剂对溶出介质选择的影响。
一、摘要
溶出方法开发过程中溶出介质的选择可能有时比较的随意，本文的案例给出了一个实际理由，有助于溶出介质选择，尤其对于表面活性剂。三个案例研究内容如下：
（1）溶出方法开发过程中，表面活性剂与化合物在溶出介质中的稳定性；
（2）根据溶出介质和药物之间的相互作用来选择表面活性剂；
（3）根据制剂处方选择溶出介质；
第一个案例，表面活性剂的选择与药物溶解度和稳定性的关系。第二个案例，聚山梨酯20和醋酸溶液之间的协同作用，药物溶解速率的增加。最后一个案例，溶出介质中添加表面活性剂，反应配方的变化。溶出介质的选择应该基于药物的稳定性，处方的特征等因素。
二、介绍
溶出研究中通常使用的溶出介质包括酸溶液，缓冲剂，表面活性剂，含有表面活性剂的酸溶液或缓冲溶液。溶出介质含有胆酸盐或其他生理成分，有时被称为生理相关介质。通常用于体内外相关性研究或科研。
表面活性剂在溶出实验中常用于提高药物的溶解度或者提高药物的润湿性。使用表面活性剂很多时候仅仅是为了增溶，没有后续的研究。因此，了解不同类型的表面活性剂和药物分子，辅料之间的相互作用非常重要。对于制剂技术及分析人员开发溶出方法中选择合适的介质，具有指导意义。
表面活性剂通过取代表面或溶液表面的水分子，来降低界面张力。通常由两部分组成，头部（亲水）；尾部（疏水）。表面活性剂分类为阴离子型（十二烷基硫酸钠），阳离子型（十六烷基三甲基溴化铵），非离子型（吐温和聚氧乙烯蓖麻油）。
表面活性剂低浓度时，以单体存在。随着浓度增加，发生聚集，形成胶束，形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度（CMC）。胶束的稳定性与CMC浓度有关，给定的CMC浓度越低，胶束就越稳定。在溶出实验中，表面活性剂分子的胶束模拟了小肠液中的胆汁酸聚集体，表面活性剂促进游离的溶质分子扩散和转运到介质中，由于溶解是由溶解度和扩散的共同作用，当时用不同类型的表面活性剂时，胶束的大小，对分子的溶解速率产生影响。当表面活性剂浓度高于CMC时，胶束驱动药物的增溶是伴随着胶束数量的增加。事实上，溶解度的增加是表面活性剂的函数，对于不同的表面活性剂和化合物，可以建立起关系。
胶束药物增溶受到多方面因素的影响，表面活性剂和药物的性质（非极性分子溶解在胶束中，中间极性的分子沿着表面活性剂分子分布在某些中间位置），温度，pH值，离子强度等。对于离子型表面活性剂，在向溶液中加入电解质后，CMC值会降低，胶束的尺寸会增加。表面活性剂的的类型决定了离子强度的影响。例如，甲芬那酸的溶解度，在使用SLS增容时会受到离子强度影响，使用CTAB离子强度就不会影响。此外还需要考虑表面活性剂的纯度，因为会广泛影响胶束的大小和负载能力，会导致溶解度和溶出速率的变化。此外在选择溶出介质时，还需要考虑离子之间的相互作用和表面活性剂的类型。例如钾离子与SLS相互作用，形成不溶性盐。
对于酸性药物，溶出介质使用阳离子型表面活性剂，比使用其他类型的表面活性剂更有区分力。
重要的一点是溶出介质中加入表面活性剂对于溶出速率和溶解度的影响是不同的。例如，布洛芬片在盐酸介质中，溶出介质中使用不同类型的表面活性剂，溶出速率不受影响。但布洛芬在这些加入表面活性剂的溶出介质中，溶解度是不同的。另一个例子是灰黄霉素，加入不同类型表面活性剂会提高溶解度。有趣的是，除了低浓度和高浓度的SLS和CTAB，其溶解度和溶解速率增加基本上是恒定的。
在含有聚合物的制剂中，聚合物和表面活性剂在水溶液中相互作用，会进行缔合。改变了溶液和界面的特性，形成的缔合物的形态取决于聚合物和表面活性剂的分子特性，聚合物的存在降低了CMC，减少了胶束的尺寸。
第一个案例研究了不同类别的表面活性剂（阴离子，阳离子，非离子型）在药物溶解度以及物理稳定性方面。第二个案例研究了吐温20和醋酸溶液的协同作用，相较于单独的醋酸介质，溶解速率显著增加。最后一个案例，溶出介质添加表面活性剂反应配方的变化。
三、案例研究
案例1.不同表面活性剂对溶解度和物理稳定性的影响
SLS和吐温80的CMC浓度约为0.24%和0.012%（W/W），在图3中可以发现，表面活性剂的浓度与药物溶解度存在线性关系。该化合物在SLS中的溶解度明显高于吐温80中的溶解度，造成上述的原因可能是，吐温80的分子量大，导致化合物分子进入形成胶束中的数量减少，另外，吐温80的扩散性低于SLS，因此需要更高浓度吐温80才能达到同等效果。但是，高浓度的吐温溶出介质是一个难度，高浓度使用，粘度会增加，气泡问题，会影响分析检测。
尽管表面活性剂可以增加难溶性药物的溶解度，但不同的表面活性剂会影响体系的物理稳定性。当化合物具有多晶型时，添加表面活性剂后的稳定性需要关注。我们在平常更关注表面活性剂的增溶效果，却很少关注加入表面活性剂后的稳定性。事实上，体系的稳定性对于溶出方法开发重要，但对于配方的研究也非常关键，尤其是对于液体制剂，可能会影响体内。
化合物A的游离碱是一个稳定性晶型，Pka=7，在pH3-7溶液中溶解度约0.2~0.4ug/ml，无定型通过喷雾干燥制备，载体材料为HPMCAS；但固体分散体没有提高水溶性，提高了化合物A的生物利用度。受限于水溶性，因此在溶出试验时，介质中需要加入表面活性剂。案例中研究了不同类型的表面活性剂与固体分散体的稳定性。
在下面图中，无定型的化合物A在SLS中是稳定的，在pH2.0/4.5/6.8溶液中44小时稳定，使用0.6%的SLS溶解度＞0.6mg/ml，高于游离碱的溶解度。
同等条件下，使用吐温80，0.07%的吐温用量，溶解度为0.2mg/ml；溶解度随着放置时间的增加而减小，可能是发生了转晶。通过下图可以发现，吐温80中无定型化合物A的稳定性和pH值相关。
化合物A的苯磺酸盐也证明了使用SLS的稳定性优于吐温80，在图6中，SLS中的稳定性可以保持3.5小时，吐温80中稳定性小于1小时。除了进行溶解度实验，还进行了XRD测试，遗憾的是数据没有公布。在SLS溶液1小时的析出物中，检测到了化合物的初始晶型，后续时间点4小时和22小时的吐温溶液没有检测到。化合物A使用表面活性剂CTAB稳定性与SLS相似（图7），稳定性仅1小时，在4小时和22小时，析出物使用XRD检测，发生转晶。
在过去几年中，SDD技术在制药行业中应用越来越广泛，此工艺是将低溶解度的稳定晶型转化为亚稳态的无定型，以此来提高生物利用度。但是即使晶型的改变，在很多情况下制剂处方和溶出实验中仍需要使用表面活性剂去增溶。
图8揭示了一种固体分散体，聚合物为载体，药物分子溶解在聚合物中，喷雾干燥使用挥发性溶剂，形成无定型的固体分散体。此工艺不仅提高了药物的溶解度，增加了稳定性。由于提高了亲水性使得溶解度增加，使用了亲水性的聚合物或表面活性剂，提高了药物的润湿性。SDD的稳定性提高是由于药物分子和聚合物分子离析需要较高的能量（因此需要更多的时间），一些喷雾干燥工艺的固体分散体室温的稳定性长达数年，需要注意的是控制水分。
溶出介质对于无定型分子的稳定性和溶解度。从图4和图5可以看出，HPMCAS作为基质材料制备的固体分散体，溶液中稳定性取决于pH值和表面活性剂类型。 图4显示，化合物A在SLS中的稳定性优于吐温80，可能与表面活性剂胶束的疏水链与高分子聚合物的相互作用有关。在吐温80中稳定性差推测原因如下，固体分散体与吐温80聚合物的链相互作用，药物分子进入吐温胶束数量少并且胶束扩散率低。固体分散体在吐温80中的溶解度低，可能是体系中聚合物与化合物A分离，化合物A转晶为稳态的游离碱晶型，从图4和图5 可以看出SLS溶液中44小时都没有检测到，但是在吐温80溶液中转晶的时间非常快。 图6 和图7 中，化合物A的盐型结构，在阴离子和阳离子表面活性剂体系中具有相似的稳定性。化合物/表面活性剂的溶液体系稳定性取决于胶束大小和药物分子进入胶束中的数量，而不是表面活性剂的电荷状态，这与Balakrishnan的报告一致。
溶出方法开发中选择表面活性剂，注意事项如下：如果仅考虑增加溶解度不考虑稳定性，基于增溶效果来考虑，离子型和非离子都可以考虑。如果存在物理稳定性问题，则需要慎重考虑，最后一个因素时化学稳定性，＜1%的降解可能并不严重，但在溶出方法开发中需要进行关注。
案例2.表面活性剂与醋酸溶液的协同效应
优化了氢氯噻嗪和氨苯蝶啶（Pka=6.2，图9 ）的速释胶囊的溶出方法，氨苯蝶啶在不同介质中的溶解度（图 10 ），在0.1M醋酸盐+1%的吐温20溶解度显著高于其他介质，溶出条件为USP 1法，100转，900ml介质，温度37℃。
0.1N盐酸介质中，2h只有20%的氨苯蝶啶溶解，2h，0.5%的SLS溶液和pH4.5（醋酸盐）+0.5%的SLS溶液溶解＜1%。
在0.1M醋酸+1%的吐温20能够完全溶解，氨苯蝶啶的溶解速率提高显然是醋酸和吐温20 的协同作用。此介质的pH值为3.2，氨苯蝶啶的溶解度增加不仅仅是pH值，吐温20的浓度，或2者的简单组合。相较于1%的吐温20,0.1M醋酸，0.0001N的盐酸+1%的吐温20，随着醋酸的浓度从0.05M增加至0.1M+1%吐温20，溶解度增加了5-6倍。
此案例可以观察到，非离子表面活性剂吐温对于溶解度的显著影响，而不是阴离子表面活性剂SLS。由于氨苯蝶啶是弱碱，溶解度随着pH的增加而降低，另一方面是SLS随着pH值增加电离（Pka=1.9），SLS的阴离子与阳离子药物可以形成不溶性盐，导致溶解度降低。这种现象已有报道，使用非离子表面活性剂获得更好的增溶效果，因为非离子表面活性剂CMC值低，高胶束浓度。
醋酸和吐温20的使用提高了溶出速率，上述案例说明醋酸的使用提高了氨苯蝶啶在吐温20中的溶解度，当发现化合物溶解度与pH值相关时，需要谨慎选择表面活性剂。
案例3.基于配方变化对溶出介质进行选择
开了一个成功的溶出方法，此品种为IR制剂，化合物为二盐，溶出方法为USP 2 法，100转，900ml介质，pH2.5盐酸，37℃。由于配方的改变，将溶出介质变更为Ph6.8介质+SLS。
化合物B为高分子量的二盐化合物，Pka1=3.93；Pka2=5.42，被用于开发为一天两次的IR片剂，如图11所示，化合物为pH依赖型，酸中溶解度高，pH4开始溶解度显著下降。
由于在酸性介质中溶解度高，溶出方法使用USP2法，75转，900ml介质，0.003N盐酸介质（pH2.5），紫外法测定溶出。片剂A和片剂B剂量相同，仅原料药粒度不同（A：D50=217μm，B：D50=4.6μm），片剂C（D50=7.3μm）与A和B有所区别，为了提高顺应性，尺寸降低，因此药物在片剂中百分比增加。在图12 中可以发现，D50不同，溶出速率有显著差异，为了在酸性介质中快速溶出，需要降低粒度。但B和C的溶出差异并不能归结为D50的影响，因为两者处方存在差异，在酸性条件下，较高的原料占比和弱碱性化合物会影响药物的溶出速率。
比格犬的研究显示，与体外观察到的差异一致。支持了溶出方法的选择。
开发了第二代制剂，含有阴离子聚合物。由于阴离子聚合物不溶于酸性介质，因此需要重新开发溶出方法。图14 A显示了250mg的配方I和50mg使用阴离子聚合物的配方II，在酸性介质中，配方I显示了快速溶出，配方II则释放缓慢。为了解决配方II中阴离子聚合物pH依赖性问题，阴离子聚合物在pH6.8介质中溶解，介质pH更换为6.8，但由于化合物为pH依赖性，pH＞4溶解度极低，因此使用了0.25%的SLS。图 14 B显示了两个配方的溶出数据。
本案例中说明问题如下，对于溶出方法的开发，不仅仅需要考虑API，还需要考虑处方的组成以及处方中辅料，由于配方II使用了阴离子聚合物，酸性介质不溶，需要将溶出介质变更为pH6.8，但化合物在弱碱性中溶解度极低，因此又加入了SLS。
文章来源：工业药剂发烧友公众号
